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    劉沖課題組揭示原癌狀態和細胞身份共同決定膠質瘤細胞對IGF1R靶向治療的敏感性

    來源 :基礎醫學系    發布時間 :2020-10-10    瀏覽次數 :902

    膠質母細胞瘤是中樞神經系統最惡性的腫瘤之一,目前無有效的治療手段。靶向治療概念的提出,為包括膠質瘤在內的惡性腫瘤的治療提供了新的思路。然而,一個真正有效的癌癥治療靶點,不僅需要高效阻止癌癥細胞的生長,還需要最小程度的影響體內的正常細胞。盡管很多靶向治療藥物報道了其對膠質瘤的抑制作用,但其在體內的靶向特異性缺乏較為嚴格的遺傳學證據。

    2020101日,浙江大學基礎醫學院劉沖研究員團隊以封面長文形式(Full Papers)在Advanced Science雜志在線發表了題為 Oncogenic State and Cell Identity Combinatorially Dictate the Susceptibility of Cells within Glioma Development Hierarchy to IGF1R Targeting的研究論文。該研究通過以神經干細胞(NSCs)或少突膠質細胞前體細胞(OPCs)為膠質瘤細胞起源的小鼠原發膠質瘤遺傳學模型,證明了在膠質瘤的發育層級中,原癌狀態和細胞身份將共同決定細胞對IGF1R敲除的敏感性。IGF1R的敲除,只會選擇性的影響突變的和惡性轉化的OPCs,而不會影響正常的OPCs以及突變的NSCs。作者認為這是由于原癌突變改變了OPCs的細胞內信號網絡,使其生長更加依賴于IGF1R。同時,作者開發了新一代可以穿透血腦屏障的,適合口服給藥的IGF1R抑制劑,可以抑制腦中膠質瘤細胞生長。

    首先,作者利用單細胞測序的方法,揭示了在以OPC作為細胞起源的膠質瘤自發模型中,OPC樣細胞擁有腫瘤起始細胞(即腫瘤干細胞)的功能。在上述模型中,特異性的敲除OPC中的IGF1R,可以顯著的抑制膠質瘤的發生發展。這一結果表明,IGF1R的功能不僅對于膠質瘤的發展至關重要,對于膠質瘤的起始也有決定作用,暗示IGF1R不僅是膠質瘤的治療靶點,也可能成為有效的預防靶點。

    為了進一步闡明IGF1R的特異性,作者比較了突變OPCs和野生型OPCsIGF1R敲除的敏感性,通過對四種模型小鼠 CKO_NG2,CKO_NG2_IGF1R,WT_NG2,WT_NG2_IGF1R)腫瘤發生前期OPC的增殖和分化能力進行了分析,發現IGF1R敲除顯著抑制了突變OPCs的增殖,促進了其分化,但是并不影響野生型OPC的增殖和分化能力。作者同時又用一種更加精巧的雙標記嵌合體分析(MADM)膠質瘤模型,進一步驗證了上述的結論。

    為了闡述膠質瘤發育層級中不同細胞身份對IGF1R的敏感性的差別,作者利用以NSC為腫瘤細胞起源的膠質瘤原發模型,揭示了IGF1R的敲除并不影響突變NSCs的增殖。只有突變NSCs進一步分化成突變OPCs后,其增殖能力才會受到IGF1R靶向的影響。這提示,細胞身份也是決定IGF1R靶向敏感性的重要因素。

    接下來,作者富集膠質瘤患者來源的腫瘤OPC,通過MirRNA敲降IGF1R,驗證其對IGF1R靶向的敏感性。并在分子層面揭示了在腫瘤OPC中,IGF1R在控制生長因子信號的輸入方面起了非常重要的作用。

    最后,作者克服了現有IGF1R小分子抑制劑無法通過血腦屏障的缺陷,通過定向設計的方案,開發了新一代可以穿透血腦屏障并適合口服給藥的IGF1R抑制劑PB-020,同時驗證了其抑制體內膠質瘤成瘤并延長荷瘤小鼠生存的能力。

    總的來說,該項工作揭示了膠質母細胞瘤預防和治療過程中,原癌狀態和細胞身份將共同決定靶向治療的效果。明確了IGF1R作為膠質瘤特異性的治療靶點并確定了其靶向治療的細胞窗口,同時開發了有臨床轉化潛力的針對膠質母細胞瘤的IGF1R靶向治療藥物PB-020。

    據悉,浙江大學基礎醫學院的劉沖研究員為該研究的通訊作者。浙江大學基礎醫學院博士生田安好,浙江大學附屬第一醫院助理研究員康博,浙江大學附屬第二醫院病理科副主任醫師李百周為論文的共同第一作者。PB-020的研發得到了浙江大學第一附屬醫院王英杰研究員的大力支持。另據,PB-020的臨床一期測試正在積極計劃進行中。

    原文鏈接為http://dx.doi.org/10.1002/advs.202001724

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