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    馮鈺課題組在Nucleic Acids Research發文揭示細菌轉錄與修復偶聯的機制

    來源 :基礎醫學系    發布時間 :2020-10-22    瀏覽次數 :730

    20201017日,浙江大學基礎醫學院、浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院馮鈺團隊在Nucleic Acids Research在線發表了題為“Structural basis of Mfd-dependent transcription termination”的研究論文,揭示了細菌轉錄與DNA損傷修復偶聯的分子機制。

     DNA受損以后細胞優先修復轉錄活躍的基因,這種現象稱為轉錄與修復偶聯,這一現象首先在哺乳動物細胞中發現,后來大腸桿菌和其它生物中也發現類似現象。60年前,Evelyn M. Witkin(美國科學院院士)發現mfdmutation frequency decline)基因可以降低由紫外線造成的大腸桿菌基因突變。30年之后,Aziz Sancar2015年諾貝爾化學獎獲得者)通過體外重構轉錄與修復偶聯實驗證實Mfd蛋白就是介導大腸桿菌轉錄與修復偶聯的關鍵蛋白。當轉錄的RNA聚合酶遇到受損的DNA就會激活Mfd,隨后被激活的MfdRNA聚合酶從受損DNA上移除并招募損傷修復蛋白。2006年,Seth Darst(美國科學院院士)實驗室在Cell雜志上報導了Mfd的晶體結構,因為沒有被RNA聚合酶激活,所以晶體結構里的Mfd處于自抑制的狀態。

     RNA聚合酶如何激活Mfd?被激活的Mfd如何將RNA聚合酶從受損DNA上移除?為了回答這些問題,作者解析了MfdRNA聚合酶、DNA、RNA的復合物冷凍電鏡結構。和晶體結構相比,被RNA聚合酶激活的Mfd發生了巨大的構象變化。我們的結構模型顯示被激活的Mfd結合在RNA聚合酶上游雙鏈DNA上,利用水解ATP的能量促使RNA聚合酶變構,最終將RNA聚合酶從受損DNA上移除。該研究捕獲了Mfd功能狀態的結構,揭示了Mfd介導轉錄與DNA損傷修復偶聯的分子機制。     

    浙江大學基礎醫學院博士后史婧、博士研究生溫璦嘉、主治醫師趙敏星為該研究的共同第一作者,浙江大學基礎醫學院馮鈺研究員為該研究的通訊作者。該研究得到了中科院植物生理生態研究所張余研究員和浙江大學醫學院華孝挺副研究員的大力支持。該研究的冷凍電鏡工作全部在浙江大學冷凍電鏡中心完成,也得到了浙江大學冷凍電鏡中心高性能計算平臺和醫學院蛋白質平臺支持。

    原文鏈接:https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkaa904/5929245?guestAccessKey=97bc68af-4859-423e-a2dc-e98fcba23d19

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